Qual é a sequência ideal de quimiorradioterapia (CRT) e quimioterapia antes da cirurgia de excisão mesorretal total para terapia neoadjuvante total no câncer retal? Resultados de longo prazo do ensaio clínico randomizado CAO/ARO/AIO-12 publicados no JAMA Oncology demonstraram que a CRT seguida por quimioterapia de consolidação levou a taxas mais altas de resposta patológica completa sem comprometer a sobrevida livre de doença, toxicidade crônica, estado de saúde global, qualidade de vida ou incontinência fecal em comparação com quimioterapia de indução seguida por CRT e excisão total do mesorreto. Quem analisa o trabalho é o cirurgião colorretal Rodrigo Oliva Perez (foto), médico do Instituto Angelita e Joaquim Gama.
A terapia neoadjuvante total tem sido cada vez mais adotada para o tratamento multimodal do câncer retal. No entanto, a sequência ideal de quimiorradioterapia (CRT) e quimioterapia ainda não foi estabelecida.
Esta análise secundária incluiu 311 pacientes recrutados da população do estudo CAO / ARO / AIO-12 entre 15 de junho de 2015 e 31 de janeiro de 2018, de 18 centros na Alemanha. Foram incluídos na análise pacientes com adenocarcinoma retal cT3-4 e/ou linfonodo positivo. Os dados foram analisados entre 15 de junho de 2015 e 31 de janeiro de 2018, e a análise de acompanhamento foi realizada entre 31 de janeiro de 2018 e 30 de novembro de 2020.
Os pacientes foram randomizados para o grupo A para 3 ciclos de fluorouracil, leucovorina e oxaliplatina antes da CRT com fluorouracil / oxaliplatina (50,4 Gy), ou para o grupo B, para CRT antes da quimioterapia. A excisão total do mesorreto foi programada no dia 123 após o início da terapia neoadjuvante total em ambos os grupos.
Os endpoints finais avaliados nesta análise secundária incluíram resultados oncológicos de longo prazo, toxicidade crônica, medidas de resultados relatados pelo paciente para o estado de saúde global (GHS) e qualidade de vida (QoL) e o score de Wexner para incontinência fecal.
Resultados
Dos 311 pacientes inscritos, 306 foram avaliados, incluindo 156 no grupo A (mediana de idade 60 [11] anos; 106 homens [68%]); e 150 no grupo B (mediana de idade 62 [10] anos; 100 homens [67%]). Após um acompanhamento médio de 43 meses (variação, 35-60 meses), a sobrevida livre de doença em 3 anos foi de 73% em ambos os grupos (hazard ratio 0,95; 95% CI, 0,63-1,45, P = 0,82); a incidência cumulativa de recorrência loco-regional em 3 anos (6% vs 5%, P = 0,67) e metástases à distância (18% vs 16%, P = 0,52) não foram significativamente diferentes.
Toxicidade crônica de grau 3 a 4 ocorreu em 10 de 85 pacientes (11,8%) no grupo A e 8 de 66 pacientes (9,9%) no grupo B em 3 anos. O escore GHS / QoL diminuiu após a excisão total do mesorreto, mas voltou aos níveis de pré-tratamento 1 ano após a randomização, sem diferença entre os grupos. A incontinência fecal piorou 1 ano após a randomização em ambos os grupos e apenas melhorou ligeiramente em 3 anos, mas nunca atingiu os níveis do baseline.
“Esta análise secundária de um ensaio clínico randomizado mostrou que a quimiorradioterapia seguida por quimioterapia resultou em maior resposta patológica completa sem comprometer a sobrevida livre de doença, toxicidade, qualidade de vida ou incontinência fecal e é, portanto, proposta como a sequência de terapia neoadjuvante total preferida se a preservação do órgão é uma prioridade”, concluíram os autores.
O estudo está registrado em ClinicalTrials.gov: NCT02363374
TNT com consolidação deve ser a preferida quando houver interesse em preservação de órgão. Mas existe alguma outra boa indicação para TNT que não seja preservação de órgão?
Por Rodrigo Oliva Perez, cirurgião colorretal, médico do Instituto Angelita e Joaquim Gama
O estudo publicado por Fokas et al. reforça alguns conceitos importantes no tratamento contemporâneo do câncer do reto. Primeiro, o estudo confirma os resultados de equivalência em termos de sobrevida, qualidade de vida e função intestinal das estratégias com consolidação ou indução quando combinados com radioterapia de curso longo. Neste contexto, a única diferença com alguma implicação clinica do estudo foi a diferença na taxa de resposta patológica completa. Curiosamente, os autores chamam que a consolidação passa ser o esquema de preferência quando houver interesse em preservação de órgão.1
Vale aqui uma reflexão aos profissionais envolvidos no tratamento do câncer de reto. Primeiro, o conceito de que a preservação de órgão passa ser um desfecho clinico relevante na decisão do esquema terapêutico dos pacientes.2
Muito embora as diversas formas de combinação de radioterapia e quimioterapia através de TNT estejam sendo utilizadas de forma quase indiscriminada para todos os pacientes com câncer de reto (baseadas no estadiamento radiológico locorregional), o interesse na preservação de órgão seja talvez uma das poucas indicações desta forma de tratamento. Isso ocorre por que nas diferentes formas de TNT, a quimioterapia definitivamente impacta a sobrevida (bem como a resposta) conforme demonstrado em múltiplos estudos.3, 4
Ao contrário, a radioterapia (segundo componente da TNT) somente tem impacto na resposta do tumor primário. No contexto atual do tratamento do câncer de reto, resposta ao tratamento somente terá importância em situações clínicas muito específicas: margem de ressecção ameaçada (oferecida pela fascia mesorretal vista na ressonância magnética) ou preservação de órgão.5-8 Se não houver fascia mesorretal ameaçada ou intenção de preservação de órgão, provavelmente o beneficio da RT (e portanto de TNT com seus 2 componentes) é no mínimo questionável.
Assim sendo, quando houver indicação de TNT e, portanto, houver “necessidade” de resposta (seja por fascia ameaçada ou intenção de preservação de órgão), o esquema com quimioterapia de consolidação e radioterapia de curso longo parece ser o esquema de preferência. Quando não houver interesse ou necessidade de resposta, a TNT com os seus dois componentes como um “pacote” talvez seja desnecessária.
Referências:
1 - Fokas E, Schlenska-Lange A, Polat B, et al. Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Patients With Locally Advanced Rectal Cancer: Long-term Results of the CAO/ARO/AIO-12 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2021:e215445.
2 - Fokas E, Appelt A, Glynne-Jones R, et al. International consensus recommendations on key outcome measures for organ preservation after (chemo)radiotherapy in patients with rectal cancer. Nat Rev Clin Oncol 2021;18:805-16.
3 - Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:29-42.
4 - Conroy T, Bosset JF, Etienne PL, et al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021;22:702-15.
5 - Taylor FG, Quirke P, Heald RJ, et al. Preoperative high-resolution magnetic resonance imaging can identify good prognosis stage I, II, and III rectal cancer best managed by surgery alone: a prospective, multicenter, European study. Ann Surg 2011;253:711-9.
6 - Ruppert R, Junginger T, Ptok H, et al. Oncological outcome after MRI-based selection for neoadjuvant chemoradiotherapy in the OCUM Rectal Cancer Trial. Br J Surg 2018;105:1519-29.
7 - Kennedy ED, Simunovic M, Jhaveri K, et al. Safety and Feasibility of Using Magnetic Resonance Imaging Criteria to Identify Patients With "Good Prognosis" Rectal Cancer Eligible for Primary Surgery: The Phase 2 Nonrandomized QuickSilver Clinical Trial. JAMA Oncol 2019;5:961-6.
8 - Sao Juliao GP, Habr-Gama A, Vailati BB, et al. The good, the bad and the ugly: rectal cancers in the twenty-first century. Tech Coloproctol 2017;21:573-5.
