Estudo de fase 1-2 que avaliou a eficácia e a segurança do inibidor de tirosina quinase ROS1 repotrectinib em pacientes com tumores sólidos avançados, incluindo pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) positivo para fusão ROS1, mostrou atividade clínica durável no CPCNP, com bom perfil de segurança, como descreve artigo de Drilon et al. na New England Journal of Medicine (NEJM).
Os inibidores de tirosina quinase (TKIs) ROS1 de primeira geração aprovados para o tratamento do CPCNP positivo para fusão ROS1 têm atividade antitumoral, mas a resistência preocupa. Repotrectinib é um TKI ROS1 de próxima geração com atividade pré-clínica contra tumores positivos para fusão ROS1, incluindo aqueles com mutações de resistência, como ROS1 G2032R.
Neste estudo de fase 1–2 (TRIDENT-1/NCT03093116) o objetivo foi avaliar a eficácia e a segurança de repotrectinib em pacientes com tumores sólidos avançados, incluindo CPCNP positivo para fusão ROS1. O endpoint primário de eficácia no estudo de fase 2 foi a resposta objetiva confirmada; duração da resposta, sobrevida livre de progressão e segurança foram endpoints secundários.
Com base nos resultados do ensaio de fase 1, a dose recomendada de repotrectinib na fase 2 foi de 160 mg/dia durante 14 dias, seguida de 160 mg duas vezes ao dia. Os resultados relatados na NEJM por Drillon et al. mostram que 56 dos 71 pacientes com CPCNP positivo para fusão de ROS1 sem tratamento prévio com TKI ROS1 tiveram resposta e a duração mediana da resposta nesses pacientes foi de 34,1 meses (IC de 95%, 25,6 a não estimada). A sobrevida livre de progressão mediana foi de 35,7 meses (IC de 95%, 27,4 a não estimada).
Os autores descrevem que a resposta também ocorreu em 21 dos 56 pacientes (38%; IC 95%, 25 a 52) com CPCNP com fusão positiva de ROS1 que haviam recebido anteriormente um TKI ROS1 e não haviam sido expostos à quimioterapia. Nesses pacientes, a duração mediana da resposta foi de 14,8 meses (IC 95%, 7,6 a não estimada) e a sobrevida livre de progressão mediana foi de 9,0 meses (IC 95%, 6,8 a 19,6). Dez dos 17 pacientes (59%; IC 95%, 33 a 82) com mutação ROS1 G2032R tiveram resposta. Um total de 426 pacientes receberam a dose da fase 2.
Repotrectinib mostrou bom perfil de segurança, majoritariamente com eventos adversos (EAs) de baixo grau. Os EAs mais comuns relacionados ao tratamento foram tontura (em 58% dos pacientes), disgeusia (em 50%) e parestesia (em 30%) e 3% descontinuaram repotrectinib devido a eventos adversos.
“Repotrectinib teve atividade clínica durável em pacientes com CPCNP positivo para fusão ROS1, independentemente de terem recebido anteriormente um TKI ROS1. Os eventos adversos foram principalmente de baixo grau e compatíveis com a administração a longo prazo”, concluem os autores.
Referência: January 11, 2024. N Engl J Med 2024; 390:118-131. DOI: 10.1056/NEJMoa2302299
