Estudo de Wang et al. publicado online 18 de janeiro no Lancet Oncology buscou identificar as características moleculares de tumores gastrointestinais com alta carga mutacional (TMB-H) e estabilidade de microssatélites (MSS).
Os pesquisadores consideraram alterações moleculares de 48.606 tumores gastrointestinais (GI) da Caris Life Sciences (CARIS) identificadas com sequenciamento de próxima geração, comparando tumores MSS–TMB-H, dMMR/MSI-H e MSS–TMB-low (L), usando χ2 ou Teste exato de Fisher. A resposta imune do ambiente tumoral foi prevista pela análise do infiltrado de células imunes e por assinaturas imunes do The Cancer Genome Atlas. O método Kaplan-Meier e o teste de log-rank foram usados para avaliar o impacto das alterações genômicas na eficácia dos inibidores de checkpoint imune nos cânceres gastrointestinais MSS do banco de dados CARIS, uma coorte do Memorial Sloan Kettering Cancer Center e uma coorte do Peking University Cancer Hospital.
Resultados
Alta carga mutacional com estabilidade de microssatélites (MSS–TMB-H) foi observada em 1600 (3,29%) de 48 606 tumores, enquanto a deficiência em genes de reparo e tumores com alta carga mutacional (dMMR/MSI-H) foi o perfil genômico de 2272 (4 67%) amostras sequenciadas. Baixa carga mutacional com estabilidade de microssatélites (MSS–TMB-L) foi observada em 44 734 (92 03%) amostras.
Os autores descrevem que genes em SMAD2, MTOR, NFE2L2, RB1, KEAP1, TERT e RASA1 podem prejudicar a resposta imune antitumoral apesar de TMB-H, enquanto mutações em 16 outros genes (CDC73, CTNNA1, ERBB4, EZH2, JAK2, MAP2K1, MAP2K4, PIK3R1, POLE, PPP2R1A, PPP2R2A, PTPN11, RAF1, RUNX1, STAG2 e XPO1) foram relacionados a TMB-H com resposta imune antitumoral superior, independentemente de dMMR/MSI-H. Para os autores, esses achados constroem um modelo preditivo (TMB modificado [mTMB]) para analisar a eficácia dos inibidores de checkpoint imune em tumores GI.
Em pacientes com câncer gastrointestinal MSS na coorte CARIS, a análise demonstra que pacientes com qualquer mutação na assinatura do gene mTMB, em comparação com pacientes com tumores mTMB de tipo selvagem, tiveram benefício de sobrevida superior com inibidores de checkpoint imune (n = 95), com sobrevida global mediana de 18,77 meses [95] % CI 17 30–20 23] vs 7 03 meses [5 73–8 34]; razão de risco 0 55 [95% CI 0 31–0 99], p=0 044). Além disso, Wang et al. mostram que a amplificação do número de cópias no cromossomo 11q13 (por exemplo, CCND1, genes FGF) foi mais prevalente em tumores MSS-TMB-H do que nos subgrupos dMMR/MSI-H ou MSS-TMB-L.
“Nem todas as mutações relacionadas a TMB-H podem aumentar a resposta imune antitumoral. Mais biomarcadores devem ser investigados (por exemplo, assinatura mTMB) para adequar o tratamento com inibidores do checkpoint imune”, destacam os autores. “Nossos dados também fornecem novos insights sobre a combinação de inibidores de checkpoint imune e drogas direcionadas à ciclina D1 ou FGFs”, concluem.
Instituições que apoiam o financiamento deste estudo: US National Cancer Institute, Gloria Borges WunderGlo Foundation, Dhont Family Foundation, Gene Gregg Pancreas Research Fund, San Pedro Peninsula Cancer Guild, Daniel Butler Research Fund, Victoria and Philip Wilson Research Fund, Fong Research Project, Ming Hsieh Research Fund, Shanghai Sailing Program , China National Postdoctoral Program for Innovative Talents, China Postdoctoral Science Foundation, National Natural Science Foundation of China.
Referência: Wang J, Xiu J, Farrell A, Baca Y, Arai H, Battaglin F, Kawanishi N, Soni S, Zhang W, Millstein J, Shields AF, Grothey A, Weinberg BA, Marshall JL, Lou E, Khushman M, Sohal DPS, Hall MJ, Liu T, Oberley M, Spetzler D, Korn WM, Shen L, Lenz HJ. Mutational analysis of microsatellite-stable gastrointestinal cancer with high tumour mutational burden: a retrospective cohort study. Lancet Oncol. 2023 Jan 18:S1470-2045(22)00783-5. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00783-5. Epub ahead of print. PMID: 36681091.
