Estudo de Yadav et al. publicado 9 de janeiro no Journal of Clinical Oncology (JCO) avaliou o risco de câncer de mama contralateral em mulheres com variantes patogênicas germinativas em ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 e PALB2, com resultados que podem aprimorar a vigilância e estratégias de redução de risco. O oncologista e oncogeneticista Rodrigo Guindalini (foto) analisa os resultados.
Neste estudo, foram consideradas 15.104 mulheres acompanhadas prospectivamente no estudo CARRIERS (Cancer Risk Estimates Related to Susceptibility), tratadas com cirurgia ipsilateral para câncer de mama invasivo. O risco de câncer de mama contralateral (CMC) foi estimado para indivíduos com variantes patogênicas (VP) em comparação com mulheres sem VP. Os pesquisadores realizaram análise de regressão de risco proporcional multivariada, contabilizando o risco de morte ajustado para as características da paciente e do tumor. As análises primárias se concentraram na coorte geral e nas mulheres da população em geral. Análises secundárias examinaram associações por raça/etnia, idade ao diagnóstico primário de câncer de mama, status da menopausa e status do receptor de estrogênio tumoral (ER).
Os resultados relatados por Yadav et al. mostram que mulheres com câncer de mama com VP germinativas em BRCA1, BRCA2 e CHEK2 apresentaram risco significativamente elevado de câncer de mama contralateral (razão de risco > 1,9), enquanto naquelas com PALB2 o risco de CMC foi elevado somente no câncer de mama negativo para receptor de estrogênio (razão de risco, 2,9). Por outro lado, os autores descrevem que mulheres com VP ATM não tiveram risco significativamente aumentado para CMC. Afro-americanas com câncer de mama e VP tiveram riscos semelhantes ao de brancas não hispânicas com câncer de mama e VP.
Entre as mulheres na pré-menopausa com câncer de mama com VP, a incidência cumulativa de CMC em 10 anos foi estimada em 33% para BRCA1, 27% para BRCA2 e 13% para CHEK2, sendo de 35% para aquelas com PALB2 com câncer de mama ER-negativo. A incidência cumulativa de CMC em 10 anos entre mulheres com VP na pós-menopausa foi de 12% para BRCA1, 9% para BRCA2 e 4% para CHEK2.
“Mulheres diagnosticadas com câncer de mama e variantes patogênicas germinativas em BRCA1, BRCA2, CHEK2 ou PALB2 têm risco substancialmente aumentado de câncer de mama contralateral e podem se beneficiar de vigilância aprimorada e estratégias de redução de risco”, concluem os autores.
O status da mutação germinativa, raça/etnia, idade ao diagnóstico e status menopausal influenciam significativamente o risco, demandando estratégias apropriadas de manejo cirúrgico e vigilância entre sobreviventes de câncer de mama com variantes patogênicas de genes de predisposição.
Achados reforçam consideração da estratégia cirúrgica para redução de risco
Por Rodrigo Guindalini
Pacientes portadoras de variantes patogênicas que tiveram um tumor primário de mama geralmente assumem que têm alto risco de desenvolver outro câncer na outra mama. A capacidade de prever melhor o risco pode orientar as decisões sobre cirurgia profilática e estratégias aprimoradas de rastreamento para aquelas que optam por não realizar mastectomia bilateral é fundamental.
Esta nova análise do estudo CARRIERS, um dos maiores estudos prospectivos avaliando pacientes com e sem câncer de mama estratificadas por status mutacional, traz informações relevantes com o objetivo de refinar nossa capacidade de estimar o risco de desenvolvimento de câncer de mama contralateral (CMC).
Um total de 801 eventos de CMC foi observado durante o acompanhamento, com 90 eventos (11,2%) em portadores de variantes patogênicas em ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 e PALB2.
Inicialmente, é importante destacar que a incidência cumulativa de CMC em 14.444 mulheres sem variantes patogênicas foi de 2,2% em 5 anos, 4,3% em 10 anos e 6,2% em 15 anos, com uma taxa de incidência cumulativa anualizada de aproximadamente 0,4% ao ano. Tais dados demonstram que o risco de CMC é baixo em mulheres sem variantes patogênicas, reforçando que essas não são candidatas ideais para cirurgia profilática.
Entre os portadores de variantes patogênicas em ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 e PALB2, as incidências cumulativas de 10 anos de CMC foram de 4,0%, 23,1%, 16,9%, 7,9% e 7,9%, respectivamente. Portadores de variantes patogênicas em PALB2 com câncer de mama ER-negativo tiveram um risco de CMC em 10 anos de 19,7%.
Portanto, os dados sobre o relevante aumento de risco de desenvolvimento de CMC em pacientes portadoras de variantes patogênicas nos genes BRCA1 e BRCA2, em especial nas mulheres na pré-menopausa (33% e 27% em 10 anos, respectivamente) foram consistentes com estudos anteriores. Esses achados reforçam a consideração de estratégia cirúrgica para redução de risco de CMC nesse grupo.
Evidenciou-se que portadoras de variantes patogênicas no gene ATM não possuem risco significativamente aumentado de CMC (HR, 1.2; 95% CI, 0.6 to 2.6; P = 5 .56), reduzindo nosso ímpeto para propor (adeno)mastectomia contralateral para essas pacientes em qualquer cenário.
As portadoras de variantes patogênicas em CHEK2 tiveram um risco 1,9 vezes maior de CMC (HR, 1,9; IC 95%, 1,1 a 3,3; P = 5,03). Apesar do aumento de risco de CMC ser estatisticamente significante, sua magnitude não é tão grande. Portanto, nesse cenário, sugere-se priorizar estratégias cirúrgicas conservadoras, ponderando a discussão sobre (adeno)mastectomia contralateral para pacientes com diagnóstico do tumor primário em idade jovem (pré-menopausa) e/ou com presença de forte história familiar de câncer de mama.
Embora as portadoras de variantes patogênicas em PALB2 não evidenciaram um risco significativamente aumentado de CMC em geral, o risco foi significativamente aumentado entre as portadoras de PALB2 com câncer de mama primário RE-negativo (HR, 2,9; IC 95%, 1,4 a 6,4; P = 5,006). Esses dados precisam ser avaliados com muita cautela, pois o número de pacientes nesta análise era pequeno. Portanto, até o momento, não acredito que existam dados suficientes para desconsiderar rastreamento intensivo ou estratégias cirúrgicas de redução de risco para portadoras de PALB2 que foram diagnosticadas com tumores RE-positivo.
Em suma, contextualizando os achados do estudo CARRIERS, a decisão de submeter portadoras de variantes patogênicas à (adeno)mastectomia contralateral redutora de risco deve ser individualizada com base na estimativa do risco de CMC, considerando, além disso, vários outros fatores, como idade ao diagnóstico, estado de menopausa, status de receptores e prognóstico do câncer de mama inicial, resultados estéticos e preferência da paciente.
Referência: Yadav S, Boddicker NJ, Na J, Polley EC, Hu C, Hart SN, Gnanaolivu RD, Larson N, Holtegaard S, Huang H, Dunn CA, Teras LR, Patel AV, Lacey JV, Neuhausen SL, Martinez E, Haiman C, Chen F, Ruddy KJ, Olson JE, John EM, Kurian AW, Sandler DP, O'Brien KM, Taylor JA, Weinberg CR, Anton-Culver H, Ziogas A, Zirpoli G, Goldgar DE, Palmer JR, Domchek SM, Weitzel JN, Nathanson KL, Kraft P, Couch FJ. Contralateral Breast Cancer Risk Among Carriers of Germline Pathogenic Variants in ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2, and PALB2. J Clin Oncol. 2023 Jan 9:JCO2201239. doi: 10.1200/JCO.22.01239. Epub ahead of print. PMID: 36623243.
