Em pacientes com câncer retal cT3 ou cT4 M0, intensificar a quimioterapia com FOLFIRINOX antes da quimiorradioterapia neoadjuvante melhorou significativamente a sobrevida livre de doença, com resultados que prometem mudar a prática clínica. É o que mostram os dados do estudo UNICANCER-PRODIGE-23 reportados em abril no Lancet Oncology por Conroy et al., indicando benefício significativamente superior no grupo tratado com a abordagem perioperatória. “Apesar dos resultados empolgantes, é preciso fazer uma reflexão sobre o trabalho antes da implementação dos novos esquemas na prática clínica diária”, avalia o cirurgião oncológico Rodrigo Perez (foto), médico da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo e coordenador do núcleo de coloproctologia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz.
O tratamento do câncer retal localmente avançado com quimiorradioterapia, cirurgia e quimioterapia adjuvante controla a doença local, mas as metástases à distância permanecem frequentes. “Nosso objetivo foi avaliar se a administração de quimioterapia neoadjuvante antes da quimiorradioterapia pré-operatória poderia reduzir o risco de recorrência à distância”, esclarecem os autores.
Neste ensaio clínico de Fase 3, aberto, multicêntrico e randomizado, foram inscritos pacientes de 35 hospitais na França. Foram elegíveis adultos entre 18–75 anos com adenocarcinoma retal estágio cT3 ou cT4 M0, com bom status de desempenho (OMS 0-1).
Conroy et al. descrevem que os pacientes foram randomizados (1: 1) para receber quimioterapia neoadjuvante ou o tratamento padrão, estratificados por centro, extensão do tumor em gordura peri-retal por ressonância magnética e localização do tumor. Os investigadores e participantes não foram mascarados para a randomização.
No grupo de quimioterapia neoadjuvante o protocolo consistiu em FOLFIRINOX (oxaliplatina 85 mg / m2, irinotecano 180 mg / m2, leucovorina 400 mg / m2 e fluorouracil 2400 mg / m2 por via intravenosa a cada 14 dias por 6 ciclos), quimiorradioterapia (50 Gy durante 5 semanas) e 800 mg / m2 de capecitabina oral concomitante duas vezes ao dia durante 5 dias por semana), excisão mesorretal total e quimioterapia adjuvante (3 meses de FOLFOX6 modificado [oxaliplatina intravenosa 85 mg / m2 e leucovorina 400 mg / m2, seguido por 400 mg / intravenoso de fluorouracil m2 e, em seguida, infusão contínua na dose de 2.400 mg / m2 ao longo de 46 h a cada 14 dias por seis ciclos] ou capecitabina [1250 mg / m2 por via oral duas vezes ao dia nos dias 1-14 a cada 21 dias]).
O grupo de tratamento padrão recebeu quimiorradioterapia, excisão total do mesorreto e quimioterapia adjuvante por 6 meses. O endpoint primário foi a sobrevida livre de doença avaliada na população com intenção de tratar, em 3 anos, além de análises de segurança.
Resultados
Entre 5 de junho de 2012 e 26 de junho de 2017, 461 pacientes foram randomizados para o grupo de quimioterapia neoadjuvante (N = 231) ou o grupo de tratamento padrão (N = 230). Em um seguimento médio de 46,5 meses (IQR 35,4-61,6), os autores descrevem que as taxas de sobrevida livre de doença em 3 anos foram de 76% (IC de 95% 69-81) no grupo de quimioterapia neoadjuvante e de 69% (62–74) no grupo de tratamento padrão (HR 0, 69, IC 95% 0, 49–0, 97; p = 0, 034).
Em relação ao perfil de segurança, Conroy et al reportam que os eventos adversos grau 3-4 mais frequentes durante a quimioterapia neoadjuvante foram neutropenia (17%) e diarreia (11%). Durante a quimiorradioterapia, o evento adverso de grau 3-4 mais reportado foi linfopenia, com28% no grupo de quimioterapia neoadjuvante versus 30% no grupo de tratamento padrão.
Na quimioterapia adjuvante, os eventos adversos de grau 3-4 mais frequentes foram linfopenia, com 11% no grupo de quimioterapia neoadjuvante vs 27% no tratamento padrão, neutropenia, com 6% e 18%, respectivamente, e neuropatia sensorial periférica (12% vs 32 21%. Eventos adversos graves ocorreram em 63 (27%) de 231 participantes no grupo de quimioterapia neoadjuvante e 50 (22%) de 230 pacientes no grupo de tratamento padrão (p = 0,167), durante todo o período de tratamento.
Durante a terapia adjuvante, os autores descrevem que eventos adversos graves ocorreram em 11% no grupo de quimioterapia neoadjuvante e 23% no grupo de tratamento padrão (p = 0,049). Os autores descrevem que mortes relacionadas ao tratamento ocorreram em um (<1%) de 226 pacientes no grupo de quimioterapia neoadjuvante (morte súbita) e dois (1%) de 227 pacientes no tratamento padrão (uma morte súbita e um infarto do miocárdio).
Em conclusão, os autores analisam que a intensificação da quimioterapia com FOLFIRINOX antes da quimiorradioterapia pré-operatória melhorou significativamente os resultados em comparação com a quimiorradioterapia pré-operatória em pacientes com câncer retal cT3 ou cT4 M0. “A sobrevida livre de doença significativamente melhor no grupo de quimioterapia neoadjuvante e a diminuição da neurotoxicidade indicam que a abordagem perioperatória é mais eficiente e melhor tolerada do que a quimioterapia adjuvante. Portanto, os resultados do PRODIGE 23 podem mudar a prática clínica”, concluem.
Tratamento neoadjuvante total como abordagem inicial para pacientes com câncer de reto localmente avançado
Por Rodrigo Perez, cirurgião oncológico da BP – A Beneficência Portuguesa de São Paulo e coordenador do núcleo de coloproctologia do Hospital Alemão Oswaldo Cruz
O estudo PRODIGE é o segundo estudo (dos três apresentado na ASCO) que fica disponível na integra (depois da publicação do ensaio RAPIDO) envolvendo alguma forma de tratamento neoadjuvante total (TNT) como abordagem inicial para pacientes com câncer de reto localmente avançado.
O que chama atenção à primeira vista dos resultados são as vantagens no que diz respeito à superioridade da sobrevida livre de doença no grupo que recebeu quimioterapia de indução seguida de quimiorradioterapia (QRT) antes do tratamento cirúrgico.
Apesar dos resultados empolgantes, é preciso fazer uma reflexão sobre o trabalho antes da implementação dos novos esquemas na pratica clinica diária. Assim como no estudo RAPIDO, o grupo controle utilizado no estudo PRODIGE talvez não tenha sido o grupo ideal pra comparação. Primeiro, por que o grupo controle não inclui nenhum tipo de consolidação – pratica já implementada na maioria dos centros especializados (pelo menos com fluoropiridiminas). Segundo, por conta de utilizar na indução do grupo exeprimental um regime de quimioterapia jamais oferecido ao grupo controle.
Finalmente, por que com o emprego de quimioterapia adjuvante seletivo no grupo controle também pode inserir uma fonte de viés com impacto no resultado final. Neste contexto, fica impossível definir se os benefícios observados são pelo fato de oferecer quimioterapia antes da QRT (de indução e não depois da QRT como na consolidação), pelo fato de oferecer quimioterapia obrigatória antes da cirurgia (e não adjuvante e seletiva) ou se pelo fato de oferecer FOLFIRINOX (ao invés da adjuvancia convencional com uma fluoropirimidina e oxaliplatina).
Apesar disso, certamente o estudo contribui para a quebra de paradigma da sequência QRT, cirurgia e adjuvância sendo substituída por mais uma opção de TNT para o tratamento do câncer de reto localmente avançado com potencial impacto positivo na sobrevida dos pacientes.
Ficam ainda, como sempre, mais perguntas que respostas sobre qual a melhor modalidade de TNT: indução, consolidação e radioterapia curso curto ou longo. Seguramente estudos subsequentes serão dirigidos para solucionar estas incertezas, bem como entender o papel de cada modalidade de TNT em um desfecho clinico ainda não estudado em nenhum dos dois estudos publicados: a preservação de órgão.
Referências
Conroy et. al. Neoadjuvant chemotherapy with FOLFIRINOX and preoperative chemoradiotherapy for patients with locally advanced rectal cancer (UNICANCER-PRODIGE 23): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00079-6
Bahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2021; 22(1): 29-42.
Cercek A, Roxburgh CSD, Strombom P, et al. Adoption of Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer. JAMA Oncol 2018.
Garcia-Aguilar J, Chow OS, Smith DD, et al. Effect of adding mFOLFOX6 after neoadjuvant chemoradiation in locally advanced rectal cancer: a multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; 16(8): 957-66.
Habr-Gama A, Perez RO, Sabbaga J, Nadalin W, Sao Juliao GP, Gama-Rodrigues J. Increasing the rates of complete response to neoadjuvant chemoradiotherapy for distal rectal cancer: results of a prospective study using additional chemotherapy during the resting period. Dis Colon Rectum 2009; 52(12): 1927-34.
