Elizabeth Santana dos Santos (foto), oncologista do A.C.Camargo Cancer Center e oncogeneticista do Hospital Sírio Libanês , é primeira autora de estudo publicado na npj Breast Cancer que buscou avaliar se a perda de heterozigose pode ser um preditor eficaz da patogenicidade de variantes BRCA1, em análise que incluiu DNA extraído de tumores de mama e ovário.
“Pelo menos 10% dos testes BRCA1/2 identificam variantes de significado incerto (VUS), enquanto a distinção entre variantes patogênicas (PV) e variantes benignas (BV) permanece particularmente desafiadora. Como um típico gene supressor tumoral, espera-se que a inativação do segundo alelo BRCA1 do tipo selvagem (WT) desencadeie o início do câncer. A perda de heterozigose (LOH) do alelo selvagem é o mecanismo mais frequente para a inativação bialélica do gene BRCA1”, esclarecem os autores.
No estudo, os pesquisadores realizaram a análise da perda de heterozigose no DNA extraído de 90 tumores de mama e sete de ovário diagnosticados em 27 portadores de variantes benignas e 55 patogênicas.
Todos os sete tumores ovarianos eram carcinomas serosos de alto grau. A maioria das amostras correspondeu a carcinomas de mama (n = 90; 93%), mas com um carcinoma ductal in situ. Os 90 tumores de mama eram principalmente ductais (90%), de alto grau (70%) e receptor de estrogênio/progesterona negativo (~60%; Tabela 1).
Outras análises foram realizadas em tumores com variantes patogênicas, mas sem perda do alelo selvagem, em busca de um mecanismo alternativo de inativação do mesmo: hipermetilação do promotor BRCA1, sequenciamento de próxima geração (NGS) de BRCA1/2 e score BRCAness.
94 pacientes carregavam 26 variantes diferentes de BRCA1: dez patogênicas, oito (provavelmente) benignas e oito variantes de significado incerto (VUS). Entre as variantes patogênicas houve quatro missenses e seis nonsense/frameshift (um salto do exon 23 e uma grande duplicação). Os tumores eram principalmente de grau 3 (45/51, 88%) e diagnosticados antes dos 50 anos. Nos 65 casos cujo status HER2e foi avaliado, 6 (9%) eram carcinomas de mama HER2-positivo, dos quais quatro eram de portadores de variantes patogênicas (dois com mais de 50 anos, dois com início de idade desconhecida).
Foi observado um padrão relativamente estável de perda de heterozigozidade (65,4%) do alelo selvagem para tumores com variantes patogênicas, enquanto o equilíbrio alélico (63%) ou perda do alelo variante (15%) foi geralmente observado para portadores de variantes benignas.
“Esses resultados enfatizam que os tumores associados às variantes da linhagem germinativa BRCA1 não devem ser considerados uniformemente do ponto de vista tecidual, patológico, morfológico e genético”, afirmam os autores, que propõem incorporar dados de perda de heterozigosidade para predição de patogenicidade variante, uma vez que o sequenciamento tumoral, informações de perda de heterozigose e o score HRD estão cada vez mais disponíveis com indicações de PARPi. “Além de ser um argumento complementar para auxiliar na classificação das variantes de BRCA1, a perda de heterozigosidade poderia ser utilizado como um biomarcador adicional de resposta ao PARPi mesmo com variantes patogênicas de BRCA1”, concluem.
Referência: Santana dos Santos, E., Spurdle, A.B., Carraro, D.M. et al. Value of the loss of heterozygosity to BRCA1 variant classification. npj Breast Cancer 8, 9 (2022). https://doi.org/10.1038/s41523-021-00361-2
